神经胶质瘤概述

神经胶质瘤概述

 1．胶质瘤的流行病学

     神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞，发生于神经外胚层的肿瘤，其主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的预后仍然差强人意。胶质母细胞瘤患者单纯手术治疗平均生存期只有半年左右，联合放疗和化疗生存期仅能延长至12个月左右。西安市红会医院神经外科赵东升

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，发病率占颅内原发性肿瘤的50%，居第1位，多见于成人，好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤各病理类型的胶质瘤年龄、性别分布不同，见表1。胶质瘤患者男性发病率高于女性，发病年龄以成人多见，30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄，室管膜瘤的高发年龄在10岁以前，星形细胞瘤多见于中年人，老年人以胶质母细胞瘤多见。

   胶质瘤发生的病因尚未明确，随着分子生物学、细胞生物学和遗传学的不断深入，基因与环境的相互作用成为目前肿瘤流行病学研究热点。迄今发现与胶质瘤相关的危险因素有遗传因素、电离辐射、化学因素及病毒感染等。

            表1. 胶质瘤的年龄和性别分布

病理分型

平均年龄（岁）

高发年龄（岁）

男: 女

弥漫星形细胞瘤

34

30~40

1.18: 1

间变星形细胞瘤

41

35~60

1.8: 1

胶质母细胞瘤

53

45~55

1.5: 1

大脑胶质瘤病

45

40~50

1: 1

少突胶质细胞肿瘤

42.6

50~60

2: 1

间变少突胶质瘤

48.7

35~50

1.5: 1

少突星形细胞瘤

40

35~45

1.2: 1

室管膜瘤

 

1~5

30~40

1.5: 1

2．胶质瘤的病理分型及恶性程度

目前，组织学分级仍是评估肿瘤生物学行为的主要手段，也是临床选择适当放疗剂量和特定化疗方案的关键参考指标。目前神经胶质瘤的分类通常采用WHO中枢神经系统肿瘤分类（2007年）和Kernohan分类标准。WHO中枢神经系统肿瘤分级标准目前已被广泛采用，统一了CNS肿瘤的分级标准，为世界多医疗中心提供了促进病理科医师、神经外科医师及肿瘤科医师交流的互动信息。组织学分级是预测肿瘤生物学行为的一种手段，也是决定治疗选择的重要因素。

  WHO2007 分类中所注明的分级方案是对各种中枢神经系统肿瘤的恶性级别组织学分级。对于第四版分类中新纳入的肿瘤或肿瘤亚型，由于病例数目有限，分级仍然是初步的，有待临床资料的补充和患者的长期随访。中枢神经系统肿瘤的WHO分级中，Ⅰ级胶质瘤如毛细胞星形细胞瘤和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，为增殖能力低，手术可能治愈的肿瘤；Ⅱ级胶质瘤为浸润性肿瘤，增殖活性虽低，但常复发，并具有进展为更高级别的恶性肿瘤倾向，如低级别浸润性星形细胞瘤3~5年后可以发展为间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，类似的转化也存在于少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤；Ⅲ级胶质瘤，如间变星形细胞瘤，具有恶性肿瘤的组织学证据，包括细胞核间变、有丝分裂活跃，多数患者需接受辅助性放疗和/或化疗；Ⅳ级肿瘤，如胶质母细胞瘤，具有恶性细胞学表现，有丝分裂活跃，有坏死的倾向，肿瘤术前及术后进展快，术后需要进行放疗和化疗等辅助治疗。致死性临床结局，如胶质母细胞瘤、多数胚胎性肿瘤及肉瘤，向周围组织广泛浸润和脑、脊髓播散是一些Ⅳ级肿瘤的典型特点。

 

                 表2. WHO2007胶质瘤组织学分类和分级

3．胶质瘤的临床表现

     胶质瘤病例中90%出现颅内压增高的症状，临床表现主要为头痛、恶心、呕吐及视力障碍等。其他还可有癫痫、眩晕、外展神经麻痹及行为和性格改变等等。其症状进展与肿瘤的部位、恶性程度、生长速度及患者年龄有关。应该注意Ⅰ级与Ⅱ级胶质瘤生长缓慢，大脑逐渐适应，癫痫小发作、性格改变、记忆与学习障碍等小的症状和体征应尽早进行影像学检查。

 3.1 头痛

 头痛常是早期症状之一，初期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛，以后随着肿瘤增大，头痛加剧，时间延长，可以变成持续性。头痛可以是局限性或全头痛，常发生于清晨或起床后空腹时，白天逐渐缓解，严重时可伴有恶心、呕吐，呕吐后头痛可减轻。任何引起颅内压增高的因素，如咳嗽、喷嚏、大便等均可使头痛加重。当肿瘤囊性变、肿瘤内出血或蛛网膜下腔出血时，可使头痛加剧，当患者头痛突然加剧、坐卧不安、大声呼痛或两手抱头，甚至叩击头部，伴有喷射性呕吐，继之昏迷，这是畸形颅内压增高危象的先兆信号，必须采取紧急处理措施。

3.2 呕吐

    呕吐也经常是胶质瘤的首发症状，多发生在清晨空腹时，呕吐前可有或无恶心，且常伴有剧烈的头痛、头晕。有时呈喷射性，多因颅内压增高刺激呕吐中枢引起。小儿颅后窝肿瘤出现呕吐较早且频繁，常为唯一的早期症状，易误诊为胃肠道疾病，故小儿出现频繁呕吐时，应做详细的神经系统检查，以防漏诊。

3.3 视乳头水肿

     视乳头水肿是颅内压增高的重要客观体征，幕上肿瘤一般肿瘤侧较重，幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引起原发性萎缩，对策因颅压增高引起视乳头水肿。视乳头水肿可在较长时间不影响视力，随着视乳头水肿的加重，出现生理盲点扩大和视野向心性缩小及视乳头继发性萎缩。一旦出现阵发性黑蒙，视力将迅速下降，要警惕失明的危险，需及早处理。传统的体格检查同样适用于胶质瘤患者，查体时一定要进行眼底检查以确认有无视乳头水肿。

3.4 癫痫

   癫痫发作多由于肿瘤的直接刺激或压迫引起，发生率约30%。一般生长缓慢的低级别胶质瘤如星形细胞瘤和少突胶质瘤以癫痫为首发或主要症状，生长快的恶性胶质母细胞瘤癫痫发生率低。癫痫发生率与肿瘤部位有关，额叶和颞叶发生率最高，约80%，其次是额顶叶、顶叶、颞顶叶、颞枕叶等。

3.5 其他症状

   由于肿瘤刺激、压迫或破坏周围脑组织或颅神经引起的神经系统定位症状，如额叶胶质瘤可引起运动区损害、书写及运动语言中枢损害等，顶叶肿瘤胶质瘤引起皮质感觉障碍、失用症、失读症和计算力障碍等。颞叶胶质瘤可引起耳鸣和幻听、感觉性或命名性失语、眩晕等。

4．胶质瘤的诊断

 4.1电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）特征表现

    星形细胞瘤:  CT表现为境界不清的等密度肿块或边缘清楚的较低密度病灶*瘤周水肿和占位效应较轻。肿瘤无强化或轻微增强，提示该肿瘤没有显著的血脑屏障破坏。肿瘤囊性变和坏死相当少见，约10％～20％的肿瘤有钙化。
    间变星形细胞瘤:间变星形细胞瘤的生物学待性介于低度恶性星形细胞瘤和多行性胶质母细胞瘤之间，该型肿瘤的CT表现和低度恶性星形细胞瘤相似，但呈现恶性肿瘤的影像学特征，如境界不清、瘤周水肿、占位效应和强化程度较明显等。89％的间变星形细胞瘤有病灶增强，呈结节状或斑片状强化。鉴别诊断包括弧立性脱髓鞘病变和转移瘤。
   胶质母细胞瘤
    胶质母细胞瘤是恶性程度最高的星形细胞瘤，也是成人幕上最常见的原发性肿瘤。在CT上表现为混杂密度占位病变，其中高密度区代表肿瘤内出血或钙化，肿瘤内出血常见于恶性胶质瘤，据此可与低度恶性肿瘤相鉴别。肿瘤边缘不清，形态不规则，一股在就诊时肿瘤较大。肿块中心点位于脑白质深部，大脑半球是最好发部位，通常位于额叶和颈叶。肿瘤有中度到显著的占位效应，系肿瘤本身及明显的瘤周水肿所致。水肿区呈低密度，沿脑白质区分布，在CT、MRI甚至是病理切片上不能确定肿瘤的确切边界。增强扫描时肿瘤有显著不均匀性强化，提示血脑屏障有明显破坏。在一组298例胶质母细胞瘤的CT研究报道中，98％的病灶有明显强化，大多数呈厚壁不均匀性环形强化或结节状强化，中央部为低密度坏死／囊变区。胼胝体和脑皮质常受侵犯，可形成“蝴蝶”状改变。其转移途径多为室管膜下转移及沿蛛网膜下腔种植转移。中枢神经系统外的转移罕见。
   大脑胶质瘤病
   大脑胶质瘤病是一种广泛性浸润生长的低度恶性胶质瘤，可发生在儿童和成人。临床表现与病变范围及累及部位有关。其临床和影像学表现同脱髓鞘病变，需行活检以明确诊断，该肿瘤的病理表现为星形瘤细胞在脑白质区内浸润生长，病变范围广，可累及一侧或双侧大脑半球，还可累及脑干、小脑和脊髓。肿瘤细胞位于神经元、血管周围和软脑膜下区，但这些神经组织结构基本完整。大脑胶质瘤病在CT上可无异常，或仅有可疑的低密度区。占位效应轻微，邻近脑沟裂闭塞和／或脑室轻度受压改变。由于肿瘤细胞的侵犯，脑白质和灰质分界不清，肝脏体可扩大。病变区无强化或有轻微的局灶性/斑片状强化。因此，CT诊断胶质瘤病非常困难，MRI在发现和显示肿瘤范围方面较CT更为敏感。

4.2 核磁共振扫描（magnetic resonance imaging, MRI）

    低级别（WHOⅠ～Ⅱ 级）星形细胞瘤生长缓慢，血管少，边缘常模糊，部分可为边界清楚的实质性肿块。肿块在T1像上与周围脑组织比呈等、低信号强度，T2像呈均匀的高信号强度改变。肿块周围没有或仅有少量脑水肿，强化不明显，肿瘤内极少出血。

高级别星形细胞瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ 级）星形细胞瘤，生长快，血管占位效应明显，边缘浸润性生长，边界模糊，可越过中线向对侧蔓延。肿瘤内坏死囊变多见，有时可见出血。T1WI呈不均匀的低信号，T2WI呈不均匀的高信号。增强后边缘呈不规则的明显环状强化。肿块周围有明显较大范围的指状脑白质水肿。

少枝胶质细胞瘤生长缓慢，好发于大脑半球靠近灰质的部位。局部表现不均匀的或蜂窝状的T1WI等或低信号，T2WI高信号的肿块影，增强后强化不明显。肿瘤内钙化是其特点，CT上显示清楚的小点状高密度影，MRI表现为T1WI、T2WI点状低信号影。肿瘤周围水肿不明显。

4.3 正电子发射断层扫描（ positron emission tomography, PET）

    胶质瘤的早期诊断及良恶性鉴别是临床确定治疗方案的依据，并直接影响患者治疗效果和预后。FDG-PET显像对胶质瘤良恶性鉴别具有重要临床价值。Ⅰ级星形细胞瘤表现为低代谢影像，病灶的放射性浓聚程度低于正常脑组织。Ⅱ～Ⅲ 级胶质瘤可表现为高代谢灶，尤其以病灶边缘显著，病灶中心部位可表现为低代谢灶。Ⅲ～Ⅳ 级显像时表现为高代谢灶，肿瘤病灶显示为放射性异常浓集影，甚至可以高于相邻的皮质，当肿瘤内部发生出血、坏死时，相应部位可表现为放射性缺损。因此，可根据胶质瘤病灶对FDG的浓聚程度鉴别其良恶性。肿瘤对FDG浓聚程度讲得是放、化疗的有效标志，在肿瘤治疗过程中，应用FDG-PET显像进行连续动态观察，根据FDG浓聚程度变化判断胶质瘤对治疗反应，用于疗效评价。

5．胶质瘤的治疗方式

   胶质瘤的治疗包括手术治疗、术后辅助放疗、化疗及靶向药物治疗等。一些民间的中药制剂，由于难以通过血脑屏障，目前尚无临床依据表明中药对胶质瘤明确的疗效。

5.1手术治疗

     手术在当今仍是胶质瘤最常用也是最有效的治疗方法。胶质瘤的手术切除原则是既要尽可能彻底切除肿瘤，缓解颅内压增高和占位效应，改善神经功能，又要尽可能保护脑重要的功能区。胶质瘤手术切除的主要目的是获得精确的病理诊断，为选择合适的后续治疗提供组织学依据；切除肿瘤消除占位，降低颅压；减轻肿瘤引起的神经系统症状和体征；全切或近全切为放疗和化疗等联合治疗创造条件。手术的最终目的是提高患者生存质量和延长生存时间，降低致残率和死亡率等。对于胶质瘤手术中的两个难点，一个是肿瘤边界判断，另一个是神经功能保留。目前国际上已有大量证据表明：没有特效治疗之前，尽可能全切肿瘤仍是延长病人生存期的最重要手段。术中肿瘤边界判断，已经应用手术导航系统、术中开放式MRI、术中B超等多种新技术判断肿瘤大小、边界、侵袭范围、与皮层中枢的病理解剖等。对于神经功能保留，我们采取了先进的术中电生理监测，并引入微创技术，最大限度的切除肿瘤，最大限度保留神经功能。

5.2 放射治疗

术后行放射治疗是脑胶质瘤的标准治疗方法，术后辅助放射治疗，能起到减少复发、延长生存期的作用。对位于脑深部或重要结构周围不适宜手术的胶质瘤，放射治疗常作为一种选择，通常可采用分次立体定向放射治疗。以下是NCCN2010指南胶质瘤放疗的标准剂量。

低级别胶质瘤(Ⅰ和 Ⅱ级)：术前和术后MRI影像学判断大体肿瘤区（gross tumor volume, GTV）。临床靶区（clinical target volume, CTV）指GTV加上潜在的亚临床病灶，一般包括GTV周围1～2cm边缘。GTV应接受总量45～54Gy，分割成每次1.8～2.0Gy的立体定向外放射治疗。

高级别胶质瘤（Ⅲ和Ⅳ级）：术前和术后利用增强MRT的T1或T2判定肿瘤的体积，CTV可定义为手术切除后的空腔+T1增强相的GTV周围3cm。放疗总剂量是54～60Gy分割成每次1.8～2.0Gy。

术后放疗后复发的胶质瘤，如果放疗后无进展生存期超过2年、放疗靶区外新出现肿瘤或者复发肿瘤体积比较小可以考虑再次进行立体定向放射治疗。多项回顾性研究显示，复发间变星形细胞瘤患者放疗挽救后，中位生存时间为14～16个月，复发胶质母细胞瘤患者中位生存时间为7～9个月。放疗的副作用主要是颅内压增高（发生率14%）和放射性坏死（发生率12%）。尽管复发高级别胶质瘤采用立体定向放疗是姑息性治疗，但能改善生存，尤其是局灶性复发者。

5.3 化学治疗

    胶质瘤的化疗历史比较短，但其与手术和放疗一起构成了恶性胶质瘤综合治疗的体系。化疗具有手术和放疗不具备的优势：(1)手术与放疗只是局部治疗，化疗是全脑治疗，可以消灭手术和放疗后残存的肿瘤细胞；（2）不适合再次手术和放疗的病例可选择化疗。一般Ⅲ级和Ⅳ级高级别的恶性胶质瘤术后应尽早进行化疗。Ⅱ级胶质瘤需要根据分子病理1p和19q是否存在杂和性缺失、患者年龄及KPS评分等来选择是否化疗。1p、19q联合缺失的少突胶质瘤患者对PCV化疗方案(甲基苄肼+长春新碱+洛莫司汀) 比较敏感。

胶质瘤化疗效果不佳的重要原因是，脑组织中存在血脑屏障(blood brain barrier, BBB)这一特殊结构限制了化疗药物向肿瘤部位的扩散， BBB阻止了分子质量大于180ｕ的水溶性物质的通过，而大多数水溶性化疗药物的分子量都在200～1200ｕ之间。血脑屏障阻止了化疗药物进入脑组织中发挥作用，成为影响脑肿瘤化疗效果的主要矛盾所在。脑胶质瘤常用化疗药物有包括替莫唑胺（TMZ）、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、依托泊苷（Vp-16）、替尼泊苷（Vm-26）、卡铂、顺铂等。 ACNU和BCNU是细胞周期非特异性脂溶性药物，易透过血脑屏障，通过抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，破坏和阻止肿瘤生长。顺铂和卡铂是细胞周期非特异性药物，为水溶性，难以通过正常血脑屏障，治疗时需开放血脑屏障，两种药物具有类似的作用机理，常与其它细胞周期特异性药物联合使用，其机理是破坏肿瘤细胞DNA的复制，并抑制RNA和蛋白质的合成。Vm-26与Vp-16均属第三代半合成鬼臼毒素，结构相似，作用机理相同。所不同的是Vm-26是亲脂性药物，更适合治疗中枢神经系统肿瘤。

目前我们科室每年收治胶质瘤患者约500例左右，根据NCCN2010颅内肿瘤治疗指南及术后肿瘤的分子病理指标，如MGMT、P53、PTEN、TOPⅡ、GST-π等，为患者制定合理的化疗方案。高级别胶质瘤（Ⅲ和Ⅳ级）术后可以选用替莫唑胺或亚硝基脲类药物化疗，复发患者可以选用伊立替康（CPT-11）、PCV方案或铂类为基础的化疗方案。低级别胶质瘤患者，1p/19q杂和性缺失缺失，对化疗敏感，术后可选择辅助化疗，无1p/19q杂和性缺失缺失的患者术后可以选择辅助放疗。<40岁的患者可选择术后定期复查，术后前5年每3～6个月复查MRI，之后至少每年复查1次。经过4～6个周期的辅助化疗后，大部分患者的无进展生存期和总生存期获得明显延长。胶质瘤化疗药物的主要不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制，其他如VM-26可引起脱发，CPT-11易引起腹泻，一般都是可逆的，可以在化疗前作相应预防和化疗后对症处理。

目前替莫唑胺在美国和欧洲成为高级别胶质瘤的一线化疗药物，一个疗程费用约6～10万人民币，远较亚硝基脲类为主的化疗费用一个疗程1～2万元人民币左右高，因此后者更适合国人使用，通过随访，两者疗效无显著性差异。

5.4 靶向治疗

   阿瓦斯汀（贝伐单抗，Bevacizumab）是首个靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单抗型血管生成抑制剂，2004年美国FDA批准用于治疗直肠癌。目前NCCN颅脑肿瘤治疗指南推荐贝伐单抗用于治疗复发的间变胶质瘤和胶质母细胞瘤。尼妥珠单抗,Nimotuzumab是古巴率先研制的人源化抗人表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，目前正在进行大规模临床试验，治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤，对胶质瘤有疗效尚待临床研究结果证实。此类抗体药物价格比较昂贵，大多国人难以接受。大家应该走出药越贵疗效越好的误区，抗体药物应该根据胶质瘤标本相应的分子标志进行选择，VEGF表达高，才可以选用阿瓦斯汀，否则无效。

6．胶质瘤的预后

WHO分级是预测胶～瘤治疗反应和临床结局的标准之一，还应综合参考临床特点(如年龄、KPS评分及神经功能状态) 、肿瘤部位、影像学特点(如有无对比增强) 、手术切除程度、肿瘤增殖指数、分子遗传学改变等，此外还应考虑患者接受治疗的情况。经常有患者问胶质瘤能生存多长时间？这个问题比较难回答，因为胶质瘤分Ⅳ级,每个级别的恶性程度不同，生存期也不同,一般来讲，手术切除越彻底，年龄越小，KPS评分越高，预后越好。胶质瘤级别越高，生存期越短，胶质母细胞瘤是恶性程度最高的胶质瘤，患者中位生存期不足1年。而低级别的少突胶质瘤患者中位生存期可长达10年以上。此外，胶质瘤的分子病理学特点也是影响患者预后的重要因素，EGFR、VEGF、MGMT、P170、Ki-67等表达越高，肿瘤细胞增殖越快、耐药性越高，复发越快，预后越差。

 

 

参考文献

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