浅谈免疫治疗超进展

作者：天津市人民医院   蔡玉梅   

免疫检查点抑制剂可以通过调动人体自身的免疫细胞去消灭肿瘤，通过近年的研究，目前已经在很多肿瘤的治疗中获得适应症，取得了良好的疗效，为患者带来了生存的获益。

但是有一些患者在应用免疫治疗后出现了快速的肿瘤进展，有报道一名肺多形性腺癌广泛转移患者(PD-L1 TPS=90%)在接受阿替利珠单抗治疗3天后，原发病灶突然快速进展，同时出现心包积液，胸腔积液，在阿替利珠单抗治疗的第13天，患者死于呼吸衰竭。尸检发现患者双肺有明显广泛转移灶，癌性心包炎，大量心包积液心脏填塞，同时在膈肌和肝脏出现新的转移性病灶[1]。

 这种在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后短时间内肿瘤负荷迅速增大，导致患者生存时间明显缩短以及生存质量严重下降的现象叫做超进展性疾病（ hyperprogressive disease HPD）。Champiat[2]等人在一项肿瘤生长动力学的回顾性研究中首次报道了HPD，与化疗相比，ICIs暴露后HPD的发病率增加[2]。回顾性研究中报告的HPD发病率范围为7-29%[2-6]。HPD患者的总体生存率（OS）明显低于进展速度较慢的患者（3.4个月比6.2个月）[2]。目前对于HPD尚无统一标准，比较公认的是Kato[6]等提出的定义：1、免疫治疗中，肿瘤进展时间＜2个月；2、肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；3、免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

超进展对患者危害大，所以研究者很想弄清楚哪些患者具有超进展风险，OAK研究的事后分析确定了3个与快速进展相关的因素：高乳酸脱氢酶（LDH）、高SLD（病灶的最长直径）和≥3个转移部位[7]。Champiat等人报告说，年龄越大，患HPD的风险越高[2]。Kanjanapan等人报告说，与HPD相关的是性别，而不是年龄[4]。Ferrara及其同事报告说，这两个因素都不是HPD的显著预测因子[3]。Ferrara等人报告，EGFR和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动突变的存在与HPD无关，Kato等人发现它们是重要的预测因子[5]。这些研究多为回顾性研究，有些样本量较小，其中一些研究结果还互相矛盾。而且这些HPD的报告几乎只发生在接受检查点抑制剂作为单一疗法的患者身上[2-6]。

临床前研究证据表明，HPD发生与患者的肿瘤微环境（TME）有关。TME由一个高度复杂的肿瘤细胞、效应T细胞和调节性T细胞系统组成，这些细胞通常处于平衡状态。与肿瘤细胞一样，PD-1受体也在T调节细胞（Tregs）上表达，当PD-1/PD-L1被阻断后，可引起Treg细胞的反馈性增殖，进而抑制机体的免疫功能[8]。最近，Lo Russo等人报道，TME中存在具有免疫抑制活性的M2巨噬细胞与HPD有关[9]。

肿瘤促进免疫逃逸的其他途径也正在被发现。研究人员发现STK11和KEAP1突变型肺癌的亚组几乎没有从PD-1抑制中获益[10-11]。在这种情况下，PD-1抑制，无论是单独使用还是与化疗联合使用，对肿瘤生长几乎没有影响，可能需要选择其他的治疗方案。KEAP1突变影响PD-1抑制剂反应的机制尚不清楚，突变体可能代表了PD-1抑制无反应的一个独特亚群，其对TME中免疫群体的影响值得进一步研究。

HPD的发生通常代表肿瘤进展的速度更快，生存时间更短，但各大指南目前没有把这些相关因素作为免疫治疗的禁忌症，没有哪个指标时肯定能预测患者会发生超进展。所以，在免疫治疗中要加强观察，及时发现，关注患者身体状况的变化，肿瘤标志物是否有升高以及影像学检查，有条件可以开展ctDNA检测，尽早发现超进展可能，及时更换方案，为患者争取更多的治疗时机。

参考文献：

[1] Oguri T,et al.A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation.Respir Med Case Rep.2021;33:101405.

[2] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017;23:1920-8. 10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

[3] Ferrara R, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol 2018;4:1543-52. 10.1001/jamaoncol.2018.3676 

[4] Kanjanapan Y, Day D, Wang L, et al. Hyperprogressive disease in early-phase immunotherapy trials: clinical predictors and association with immune-related toxicities. Cancer 2019;125:1341-9. 10.1002/cncr.31999

[5] Saâda-Bouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 2017;28:1605-11. 10.1093/annonc/mdx178

[6] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin Cancer Res 2017;23:4242-50. 10.1158/1078-0432.CCR-16-3133

[7]  Gandara DR, Reck M, Morris S, et al. LBA1Fast progression in patients treated with a checkpoint inhibitor (cpi) vs chemotherapy in OAK, a phase III trial of atezolizumab (atezo) vs docetaxel (doc) in 2L+ NSCLC. Ann Oncol 2018;29. doi: .10.1093/annonc/mdy511

[8]  Fleming V, Hu X, Weber R, et al. Targeting myeloid-derived suppressor cells to bypass tumor-induced immunosuppression. Front Immunol 2018;9:398. 10.3389/fimmu.2018.00398 

[9] Lo Russo G, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR interaction on macrophages as a mechanism for hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer subsequent to PD-1/PD-L1 blockade. Clin Cancer Res 2019;25:989-99. 10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

[10] Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Cancer Discov 2018;8:822-35. 10.1158/2159-8290.CD-18-0099

[11] Skoulidis F, Arbour KC, Hellmann MD, et al. Association of STK11/LKB1 genomic alterations with lack of benefit from the addition of pembrolizumab to platinum doublet chemotherapy in non-squamous non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2019;37:abstr 102.