莫忽视遗传性眼病的风险评估

吴继红 “医生，我在体检时查出有视网膜劈裂症，听说这病会遗传，那么婚后生育的宝宝会不会也遗传这种疾病？”不久前，一位长相颇为阳光的小伙携带女友走进复旦大学附属眼耳喉鼻科医院眼遗传病门诊诊室急切地问医生道。 “这要进行基因检测后才能确定。”接诊医生在必要的临床检查确认诊断后建议并安排他进行了基因检测。结果发现，该小伙所患疾病确实是由基因突变引起的，该基因的遗传方式为X染色体隐性遗传。“也就是说，若该患者生儿子不会患病，生女儿的话，将是该基因的携带者（也就是说只携带该突变位点，但不会发生视网膜劈裂）。”听完医生的通俗解释之后，这对情侣不再焦虑和绝望，重新燃起了希望。 

这样的情景在复旦大学附属眼耳喉鼻科医院眼遗传病门诊中并不鲜见。擅长遗传眼病基因诊断与咨询的吴继红主任指出：“目前，遗传性眼病对于普通老百姓来说是一个新概念，许多患者对具有先天性、终身性特点的可遗传性眼病缺乏了解，因而往往抱着听天由命、疏于防控诊疗的态度，这不仅严重危害患者的视力和身心健康，也会给家庭和社会带来极大的负担，更有可能会‘祸’及下一代。” 　

“遗传性”不等于“先天性” 在很多人看来，遗传就是先天，其实这是一种误解。吴继红主任介绍“出生就有的眼病不一定是遗传性眼病，后天发生的眼病也很可能是遗传性眼病，有明显家族史的很可能是遗传性眼病，无明显家族史的也不能排除遗传性眼病”。 如早产儿视网膜病变，妊娠妇女在怀孕早期感染风疹病毒使出生的婴儿患先天性白内障，这两种都不属于遗传性眼病。遗传性眼病可出生即患病，也可在不同年龄段发病。如先天性晶状体脱位常一出生就发病，而某些类型的视网膜色素变性可40-50岁，甚至60岁才发病。显性突变往往有家族史，容易发现其遗传性。但是还有一种为常染色体隐性遗传及双基因遗传，这种情况往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于优生优育，很多家庭只有一个或者两个孩子，很难通过完整追溯疾病在子女中的发病情况来判断疾病的遗传方式，所以患者通常自觉没有明显的家族史。一般来说， 父母近亲结婚，其子女患常染色体隐性遗传性疾病的概率明显增加。 此外还有一些特殊遗传方式导致的疾病很容易被忽略为非遗传性病变。如 de nvo突变，即患者自己原发发生基因突变导致疾病发生，且这种突变将来也会遗传给其子女，这种情况并不少见。还有些突变不符合孟德尔遗传规律，如基因印记等。但是以上这些都属于遗传性眼病，都可能会遗传给下一代，基因检测及遗传咨询是很有必要的。 

通过基因检测你会“获得”什么？ 吴继红主任介绍，遗传性眼病多达600多种，可分为单基因遗传眼病和多基因遗传病，如人们熟知的高度近视、先天性青光眼、先天性白内障、视网膜母细胞瘤、色盲等，以及人们不太熟悉的如视网膜色素变性、视网膜劈裂、视神经萎缩、眼球震颤、黄斑营养不良、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、先天性黑朦等。许多患者往往很纠结：医生告诉我这个病治不好，那我为什么还要做基因检测呢?其实基因检测不但对疾病的确诊有很大的帮助，对患者本身及其家庭都有很多的益处。主要包括：精准诊断、精准预后评估、精准健康指导、遗传风险评估及辅助优生优育。基因检测后的遗传咨询能提前告知检测对象患病风险的高低，通过精准的预后评估还可以使患者提前“预知自己的未来”。此外，综合患者的基因突变特点，可以为患者提供个性化健康指导服务、个性化用药指导服务和个性化体检指导服务。帮助人们在疾病发生之前进行准确的预防，通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效避免诱发疾病的环境因素，最终达到远离疾病、降低出生缺陷的目的。 另外，优生优育对于个人、家庭及整个社会的意义都很重大。通过基因检测可以评估后代的遗传风险，通过胚胎植入前遗传学诊断、性别筛选等辅助生育技术孕育健康的宝宝。不但可以免除家庭的负担，还可以降低群体发病率和出生缺陷率，提高民族整体遗传素质，是健康中国的重要保障。然而前提是通过基因检测知道“遗传密码” 。　比如：曾有一白内障男患者因为儿子也患白内障而前来咨询，想了解他所患白内障是否具有遗传性，以及再生第二胎的孩子患白内障的风险。经基因诊断其白内障是由基因突变引起的，而且属于常染色体显性遗传，因此再生育孩子患白内障的风险为50%。该患者拿着我们的检测报告到有资质的妇产科医院进行生育指导，规避有害突变，生出一个视力健康的宝宝。 基因治疗和干细胞治疗前景可期 基因治疗和干细胞治疗有望为部分遗传性眼病的治疗带来突破性进展，但目前仍在攻关阶段，没有正式在临床上开展。

基因治疗在眼科应用有独特的优势，目前已进入临床试验阶段的基因治疗：Leber先天性黑朦2型（RPE65突变）、视网膜色素变性（MERTK突变）、青少年黄斑变性（ABCA4突变）、USHer综合征（USH2A突变）、先天性无脉络膜症（REP1突变）、全色盲（CNGA3和CNGB3突变）、LHON（ND4，G11778A突变）、视网膜劈裂症（RS-1）等。另外每年还会增加3-4个基因临床试验，许多成功的人体试验表明基因治疗后患者视功能明显改善，这预示着在不久的将来基因治疗将给眼遗传病患者带来曙光。 

基因检测程序复杂吗?价格昂贵吗？ 患者往往比较关心检测程序及价格问题。实际上检测程序是相对复杂的，需要DNA抽提、选择合适的测序芯片、上机测序，测序完成后的海量数据解析更需要大量专业知识，然而对于患者来说则非常简单。只需抽取10ml左右的静脉血即可。因为检测的方法不同，测序时间也不同，一般2-4个月可以拿到检测报告。 由于检测技术、耗材等问题使得基因检测的价格也高于一般的体检，当然，选择不同的检测方法价格也悬殊很大 (我院视网膜相关疾病二代芯片捕获测序 4800元/人)。可喜的是，为积极推动基因治疗研究，目前我院眼遗传病基因检测免费。

如果想做基因检测，患者需要做哪些准备呢？ 突变的解析是个性化的，是建立在患者个体表征的基础上，因此，详细的临床资料、家族史、个人史等是必须的。如果家中没有明显的家族史，建议患者同父母兄弟姐妹及孩子一起检测。如果家中有明显的家族史，则要扩大检测，除前边提到的亲属外，整个大家系中患病的人、2个确认正常的人都要一起来检测。 最后，吴继红主任特别提醒：“遗传性眼病具有多样性、复杂性和特殊性等特征，有的属于单基因遗传，有的属于多基因遗传，有的是显性遗传，有的是隐性遗传，还有的跟性别有关。如果家族中一人患遗传性眼病，其直系亲属都有患病的可能，因此患者及家族成员应尽早到专业眼科医院进行基因筛查、遗传风险评估，为今后可能的基因治疗做好临床准备。”