甲状腺激素对后代脑发育的影响

单忠艳教授：甲状腺激素对后代脑发育的影响 | 会议回顾

原创 蝴蝶书院 蝴蝶书院 2021-05-24 18:00

   引 言     

2021年5月21日，由中国民族卫生协会、中国老年保健医学研究会共同主办的“2021年内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛”在海河之滨——天津正式拉开帷幕。在本次论坛中，中国医科大学附属第一医院内分泌科的单忠艳教授以“甲状腺激素对脑发育的影响及临床应对”为题发表了精彩演讲。

单忠艳教授首先介绍了甲状腺激素（TH）影响脑发育的理论基础，然后围绕TH对脑发育影响的临床证据进行了重点介绍，最后呼吁育龄女性要格外关注甲状腺疾病，早筛查早诊治。

本固枝荣——TH影响脑发育的理论基础

在上世纪 90 年代之前，关于甲状腺激素缺乏对脑发育的影响，医学界的认识仅限于先天性甲减和严重碘缺乏病，并且认为TH不能通过胎盘到达胎儿体内，不会影响后代智力。然而，1989年发表在NEJM杂志的一则研究推翻了该观点，该研究发现，在25名患有严重先天性甲减的新生儿的脐带血中能够检测到T4，提示T4应该是从母体转运到胎儿。此后，一些基础研究也陆续证实，母体T4能够通过胎盘到达胎儿，并且胎儿对母体TH的依赖是T4选择性的。

那么胎儿体内的TH又是如何到达大脑、影响脑发育的呢？2004年国外的一项研究发现，胎儿脑组织的T3主要源于局部T4的转换，而不是循环内的T3（图1）；即母体循环T4在脑组织中经过2型脱碘酶的作用，转换为T3再影响胎儿的脑发育。

图1:甲状腺激素进入脑组织的过程

单教授谈到，目前可以将影响胎儿脑发育的TH来源分为三个阶段。在第一阶段（胎儿前20周），影响胎儿脑发育的TH完全或主要来自于母体；在第二阶段（胎儿后20周），影响胎儿脑发育的TH主要来自于胎儿；在第三阶段（胎儿出生后），影响后代脑发育的TH完全来自于小儿自身。此外，可以将胎儿TH缺乏划分为以下三种形式：

1. 胎儿甲状腺发育缺陷，母体甲状腺功能正常：常见于先天性甲减，影响胎儿后20周的神经发育。目前国家已实施新生儿足跟血TSH的筛查，因此可以及时进行先天性甲减的筛查和治疗。

2. 胎儿甲状腺功能减低，母体甲状腺功能减低：常见于严重的碘缺乏病，影响胎儿前20周和后20周的神经发育。目前通过普遍食盐加碘政策已经基本消除了严重的碘缺乏病，如今克汀病非常罕见。

3. 胎儿甲状腺功能正常，母体甲状腺功能减低：常见于母体临床和亚临床甲减，影响胎儿前20周的神经发育。母体临床和亚临床甲减起病隐匿、症状不明显、容易漏诊，需及时筛查和治疗。

循证回顾——TH对脑发育影响的临床证据

简要介绍完TH影响脑发育的理论基础之后，单教授围绕“T4对脑发育的影响”以及“TSH对脑发育的影响”的相关研究进行了全面的分析。众所周知，妊娠期甲状腺疾病与不良妊娠结局相关。目前有关临床甲减对后代神经、智力发育影响的证据较为充分，但是亚临床甲减和单纯低T4血症对胎儿脑发育的影响尚存争议。

在T4对脑发育的影响方面，最早，Pop VJ等研究发现母体低T4血症会导致后代智力发育降低。单教授团队的一项研究结果也得到了类似结论：妊娠前半期患有单纯低T4血症的妇女，其后代智力和运动发育评分显著降低。截至目前，有不少研究显示妊娠期合并低T4血症会引起后代神经智力发育的损害；但是也有一些研究表明妊娠期合并低T4血症对后代神经智力发育没有影响，故妊娠期合并低T4血症对后代神经智力发育的影响尚存争议。近几年，部分研究还发现，妊娠合并低T4血症与精神运动异常（如自闭症、多动症等）也有关。此外，T4水平过高也可能影响后代脑发育。有研究表明后代智力与妊娠早期母体血FT4水平之间呈倒“U”型关系，提示FT4过高或过低均可能导致后代脑发育受损（图2）。

图2:：母亲FT4水平与子代IQ和大脑容量之间的关系

在TSH对脑发育的影响方面，单教授团队的一项回顾性调查发现，妊娠前半期患有亚临床甲减的妇女，其后代智力和运动发育评分显著降低。目前妊娠期亚临床甲减对后代脑发育的影响同低T4血症一样尚存争议。

为了探究母体亚临床甲减影响胎儿脑发育的机制，单教授团队还进行了一系列的机制研究。研究发现，亚临床甲减孕鼠后代空间学习能力会受损，其与脑发育相关基因Egr1、Arc、P-ERK、BDNF和Rap1基因表达和蛋白水平的异常有关。单教授团队的一项研究还发现，妊娠期亚临床甲减在孕12周之前通过L-T4治疗，能够逆转亚临床甲减对后代脑发育的影响。虽然既往的两项经典研究（CATS研究和TSH研究）都证实妊娠期亚临床甲减或低T4血症患者通过L-T4干预治疗之后，未能改善后代智力发育。但单教授认为，这两项研究结果阴性可能是由于干预过晚，进一步提示了早期干预的重要性（表1）。

表1:：CATS研究和TSH研究相关数据对比

如何应对？早筛早治！

如何降低妊娠期母体TH异常对后代脑发育的不良影响是近年来甲状腺领域非常关注的问题。单教授结合国内外指南中的相关推荐，进一步呼吁育龄妇女：早筛查早诊治是减少不良妊娠结局风险的关键！

目前，ATA指南建议只在高危人群中进行甲状腺疾病的筛查，而我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》支持对所有备孕及妊娠妇女进行筛查，筛查时机建议选择在妊娠8周以前，最好是孕前筛查。并且我国免费的孕前优生健康检查项目将TSH纳入了检测项目，以进一步提高孕前甲状腺疾病的筛查率。

为了提高妊娠期甲状腺疾病的诊治水平，我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》也明确了妊娠期甲状腺疾病的筛查和治疗策略。单教授重点介绍了该指南中甲减妇女孕前及孕期L-T4剂量选择和治疗目标（图3），并对L-T4起始剂量、低T4血症的治疗等问题进行了简要的阐述。

图3:：甲减妇女孕前及孕期L-T4剂量选择和治疗目标

小结

在报告的最后，单教授总结道，T4在脑发育中具有关键作用，母体T4能够通过胎盘影响后代脑发育；并且后代智力与妊娠早期母体血FT4水平之间呈倒“U”型关系，FT4过高或过低均可能导致后代脑发育受损。此外，妊娠期亚临床甲减也可能影响后代脑发育。因此，育龄女性甲状腺疾病的预防关口应该前移，拟妊娠期和妊娠8周之前尽早筛查，并且要做到正确诊断、尽早治疗使TSH和FT4达标！