复发性流产夫妇的干预和处理

胡辉艳译  鲍时华审

Management of couples with recurrent pregnancy loss. 文章来源：UpToDate            上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Feb 16, 2016.

简介：

对复发性流产（PRL）患者进行干预的高质量研究非常有限，因此很多治疗方案主要是基于医生的临床经验和一些观察性研究。RPL的干预方式主要是根据病因决定，对RPL夫妻双方进行必要的心理支持治疗也能明显增加治疗成功率。本文主要讨论RPL的处理措施。

1、夫妻染色体异常

夫妻一方或双方，或流产胎儿染色体异常，建议进行遗传咨询，以了解再次妊娠时胎儿染色体正常或异常的概率。如：染色体异常的夫妻可选择产前诊断，进行羊水穿刺、绒毛活检等检查胎儿染色体，若胎儿染色体异常，选择终止妊娠；进行试管婴儿的夫妇可选择胚胎移植前诊断（PGD），以避免移植异常的胚胎，通过PGD能改善染色体易位携带者和高龄备孕患者的妊娠结局；供精、供卵、代孕或领养都能减少胚胎染色体异常发生率，具体方法的选择取决于夫妇染色体结果和医生的建议。

2、子宫异常

子宫解剖结构异常（如：子宫纵膈、宫腔粘连、子宫粘膜下肌瘤等）可通过宫腔镜或者其它手术来纠正。一项自身对照研究发现，子宫纵膈切除术可使流产的概率从术前的84%降至术后的12%。同时也有实验显示原因不明不孕患者宫腔镜下息肉摘除术或子宫矫形术后妊娠率以及活产率明显提高。但是对于子宫解剖结构异常、没有孕中期妊娠丢失史的女性行预防性的宫颈环扎尚存争议，不建议对没有宫颈机能不全史的患者进行预防性宫颈环扎。部分子宫畸形无法手术纠正，且不合适妊娠的患者可选择代孕。

3、抗磷脂综合征

阿斯匹林或肝素等药物可以改善抗磷脂综合征RPL患者的妊娠结局。

4、可疑免疫异常

尽管尚未证实同种免疫可以引起RPL，一些免疫治疗还是被认为可以提高不明原因RPL患者的活产率，但是部分治疗方法是无效的，甚至是有害的。

5、甲状腺功能异常和糖尿病

由于甲状腺疾病和糖尿病会导致严重的后果，患者应该及时治疗。甲状腺过氧化酶抗体阳性的女性在孕晚期发展为甲减和产后自身免疫性甲状腺炎的风险较高，应密切随访。研究表明孕早期给予甲状腺过氧化酶抗体阳性但甲状腺功能正常的女性平均每天50mcg的左旋甲状腺素治疗，大大降低了流产和早产的风险，但是其确切的疗效评估仍需进一步研究。

6、PCOS

     PCOS患者流产发生率为20%-40%，二甲双胍是否可以降低PCOS患者的流产发生率，有待进一步研究。

7、高泌乳素血症

正常水平的泌乳素对维持妊娠非常重要。研究表明：高泌乳素血症RPL患者服用溴隐亭后的妊娠成功率高于未服用女性的妊娠成功率（86 %比 52%）。因此，建议对高泌乳素血症的RPL患者进行治疗。

8、易栓症

对于有遗传性血栓形成倾向的患者行抗凝治疗可能会改善妊娠结局，但是无法预防流产的发生。

9、不明原因RPL的治疗

经过系统检查和评估后，仍然有接近一半的RPL患者无法找到明确的病因。然而这50%的患者即使不干预也可能会成功妊娠并分娩。尽管缺乏相关研究数据，可以对这些不明原因RPL夫妇进行如下治疗：

（1）改善生活方式：流行病学研究发现改善生活方式（例如：减少烟草摄入、咖啡因、酒精的使用和减少体重指数）可以增加怀孕几率。

（2）孕酮补充：一项随机研究显示：对已妊娠的RPL患者经阴道给予黄体酮治疗并不会增加活产率，使用黄体酮（阴道用）组和安慰剂组两组之间的异位妊娠、流产、活产率和新生儿结局均无显著差异。黄体酮的疗效可能与免疫调节有关，黄体期应用可能会改善结局，但对RPL患者使用孕酮治疗还需要有更多的研究和数据来支持。

（3）人绝经期促性腺激素：一项观察性研究发现对RPL患者使用人绝经期促性腺激素（HMG）促排卵治疗，既可纠正黄体期不足、又可以促进子宫内膜发育而有利于胚胎着床。

（4）试管婴儿和移植前诊断：研究人员对RPL患者试管婴儿后疗效进行评估，发现未知病因的RPL女性比正常女性的胎儿染色体非整倍体发生率高。然而，对RPL患者进行PGD的临床价值还没有被证实。

（5）供卵：25%的流产与卵子质量差有关，供卵可以避免。

（6）代孕：排除胎儿染色体异常或生殖细胞内在因素导致的反复试管婴儿移植失败(RIF)和RPL患者，可以选择代孕。

（7）综合治疗：一项观察性研究将妊娠前和妊娠期服用强的松20mg/天、黄体酮20mg/天、阿司匹林100mg/天和叶酸5mg/天的50名女性和52名没有服用这些药的女性进行对比，发现治疗组孕早期流产率为19%，对照组为63%，两组活产率分别是77%和35%，但结果没有统计学差异。

无效或未证实的治疗方法——以下治疗方法没有数据支持：

1.阿斯匹林/阿斯匹林+肝素：有研究报道阿斯匹林或阿斯匹林联合肝素治疗不能改善不明原因RPL女性的活产率。

2.低分子肝素：研究表明对于没有遗传性易栓症的RPL患者使用低分子肝素（LWMH）治疗是没有效果的。

3.绒毛膜促性腺激素：绒毛膜促性腺激素（hCG）在维持妊娠中有一定作用，在孕期应用可能会预防流产，然而给不明原因RPL患者使用hCG，还需要进一步的临床随机实验证实。

4.克罗米芬：克罗米芬可以改善孕激素水平，然而由于克罗米芬的拮抗雌激素作用对子宫内膜会产生不良影响，一般较少在RPL患者中使用克罗米芬。

5.免疫治疗：系统回顾发现免疫治疗（包括：采用男方淋巴细胞进行主动免疫、第三方淋巴细胞主动免疫、滋养细胞输注治疗和静脉注射免疫球蛋白等）对于RPL没有明确疗效。另一项系统回顾显示IVIG治疗的RIF患者的活产率较对照组明显增高，然而纳入的各项研究间存在使用制剂、干预时间、剂量和患者的免疫异常情况等诸多不同。因此对于RPL患者的免疫治疗仍属于临床实验性治疗。

6.糖皮质激素：糖皮质激素具有抑制自然杀伤细胞活性等抗炎作用，但是对于RPL治疗效果并不明确。此外，糖皮质激素还可能增加胎膜早破、妊娠期糖尿病和高血压等风险。因此，对于糖皮质激素在RPL的治疗仍在研究中。

再次妊娠的结局

1、再次流产：再次流产发生的高危时间为前次流产孕周。在RPL的治疗中，高龄和流产次数的增加都会明显减少活产率。文献显示：超声证实胎心后的RPL患者再次流产率为5%-22%；孕中期流产与自发早产密切相关，一次孕中期流产之后，39%的女性下次怀孕时会出现早产，5%可能会分娩死胎，新生儿死亡率达6%。另一项研究表明孕中期流产患者，再次妊娠时孕中期流产的概率是27%，早产的概率是33%。

2、其他产科问题：RPL患者再次妊娠后，发生胎儿生长受限或早产的风险增高。而RPL产科的处理措施取决于引起RPL病因、胎儿发育情况和医生的评估。

总结

l  夫妻双方或一方或流产儿染色体异常时，建议进行遗传咨询，计算遗传概率和预防风险方案。

l  子宫解剖结构异常，如子宫纵膈、宫腔粘连和子宫粘膜下肌瘤等，建议行宫腔镜等手术治疗。

l  建议对高泌乳素血症的RPL患者进行治疗（2B级）。

l  对于不明原因的RPL，不推荐用经阴道的黄体酮治疗（IB级），采用口服或其他种类等孕酮进行治疗的效果尚不明确。

l  对于RPL患者不推荐使用免疫治疗（IA级）或糖皮质激素（IB级）治疗。

l  对于不明原因的RPL，建议先选择低风险、简单、便宜的治疗措施，如果再次妊娠失败，再选择高风险、复杂的、贵的治疗方法。

l  RPL患者妊娠后胎儿生长受限或早产的风险增加。

【专家评语】

1.    淋巴细胞亚群比例或功能异常RPL和RIF患者，通过相应的免疫治疗会产生较好的临床效果。但应该避免对不明原因的患者进行免疫治疗，病因筛查要全面。

2.    糖皮质激素的应用也是针对特定RPL和RIF患者，如系统性红斑狼疮，干燥综合征，抗磷脂综合征，NK细胞比例和功能异常者，但用药过程中需要随访药物的副作用。

3.    对于有胰岛素抵抗的PCOS患者，使用二甲双胍可以明显降低流产率，减少异常胚胎发生概率。

4.    对于RPL、RIF和原因不明不孕不育患者，即使顺利度过早孕期，孕中晚期的随访和关注不可忽视，否则容易功亏一篑。